爱科研 | 假性激酶与原癌蛋白相互作用，癌症治疗的潜在新靶点

　　前几天和一做护工的亲戚聊天，得知她在伺候一个得了癌症的阿姨，刚陪着去医院回来，阿姨腿肿了，肚子疼，浑身难受……去医院告诉大夫想住几天院再看看，大夫说，已经晚期这么久了，没有住院的必要了，回家养着想吃点啥就吃点，想喝点啥就喝点，想干啥就赶紧干吧，你这种情况最多还剩半年了……

　　提到癌症，可能离我们很远，但是，也可能就在你身边。用一句只能意会的话来说，初识不知曲中意，再听已成曲中人！

　　癌症是一个全球性的流行病，影响所有年龄层次的人，但是患上癌症不等于被判了死刑。很多人被查出癌症后过度恐慌，精神溃败程度甚至大于身体遭受的创伤，不能够配合医生的治疗。其实，依靠科学规范的治疗手段，癌症患者也可以像高血压、糖尿病等普通慢性病患者那样正常生活，正常工作。

第二届TRIBBLES假性激酶与疾病国际研讨会

　　在刚结束的第二届TRIBBLES假性激酶与疾病国际研讨会上，全世界研究假性激酶的专家汇聚一堂，共同研究假性激酶的进展，康普森有幸受邀参加。

　　中国医学科学院药物所胡卓伟研究团队成员、李珂博士在现场做了精彩报告，介绍了假性激酶在中国的研究进展。报告指出，假性激酶通过与原癌蛋白相互作用，维持了该蛋白的稳定，抑制了介导的抗癌作用，能促进这一疾病的发病、进展和对治疗的耐受，从而为该病的治疗提供了新的概念和药物靶点。

　　本研究由康普森生物与该团队共同合作完成，并于2017年5月9日在权威科学期刊《癌细胞》发表。

　　说到假性激酶，你可能要先了解激酶

　　激酶是我们人体内非常重要的一种酶，它们在细胞内主要起着信号通路分子开关的作用，能够使多种底物发生磷酸化反应，控制包括细胞代谢、运动在内的多种细胞活动。

　　人体的基因组大约编码了518种蛋白激酶，但是其中大约有10%的蛋白至少会缺少激酶催化活性所必需的3大关键氨基酸中的一种，也就是说这10%的激酶其实并不具备激酶催化活性，它们都是假酶（科学家们对这种酶的叫法）（详见Science , 6 December 2002, p. 1912）。

　　我们现在已经非常确定，有很多看起来没有活性的酶实际上对生物体是有非常大的帮助的，它们虽然没有起到催化作用，但是科学家们还是发现了它们在其它方面的价值。

　　比如一些假酶可以帮助“真”酶形成正确的构象，更好地发挥催化活性。还有一些假酶可以提供一个平台，帮助蛋白结合。另外一些假酶则能够与受体共同发挥作用，促进细胞交流，或者起到“保镖”的作用，帮助其它蛋白到达作用位点等。“这些假酶一夜之间又变得重要起来了，看来它们的存在的确是有价值的。”美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的蛋白化学家Susan Taylor这样评价道。

　　参考文章：Mitch Leslie. 'Dead' Enzymes Show Signs of Life. Science 5 April 2013; DOI: 10.1126/science.340.6128.25

　　回到我们刚说的研究成果，现有研究表明，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通过扮演应激反应感受器的角色，连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。TRIB1和TRIB2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病（AML）的发病及其分子机制研究已被逐步阐明，但TRIB3与白血病之间的关系却鲜有提及。

　　鉴于此，胡卓伟研究团队针对TRIB3蛋白进行多年研究发现，TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移，还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3，并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。

　　研究团队利用转基因小鼠模型进一步试验发现，敲除PML-RARα转基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再发生APL。而敲入TRIB3的PML-RARα转基因小鼠APL发生率为100%，并且发病时间明显提前。

　　此外，该研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成，妨碍APL细胞发生分化，维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果恰恰表明，TRIB3参与PML-RARα诱发的APL发病和疾病进展。

　　此后，该团队研究人员还通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物，该先导物可以解除TRIB3与PML-RARα之间的相互作用。令人惊喜的是，将一段细胞穿膜肽与先导物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解，恢复PML核小体的数量，而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。

　　“阻断TRIB3与PML-RARα蛋白质间相互作用，不仅为APL治疗提供了新的思路和策略，同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。”胡卓伟表示，这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制，不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RARα相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点，更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽，实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。